Californication, yazar Hank Moody'nin hayatını anlatır. Hank Moody, başarılı bir yazar olmasına rağmen, kişisel yaşamında sorunlar yaşayan, alkol ve uyuşturucu bağımlılığı olan bir karakterdir.
Dizi, Hank Moody'nin Los Angeles'ta yaşadığı zorluklar, ilişkileri, aile sorunları ve yazarlık kariyeri etrafında döner. Hank, eski sevgilisi ve çocuğunun annesi olan Karen (Natascha McElhone) ile karmaşık bir ilişkiye sahiptir. Karen'ın nişanlısı Bill (Damian Young) ile de sürekli bir gerilim içindedir. Hank, aynı zamanda genç bir rock müzisyeni olan ve Karen'ın kızı olan Becca (Madeleine Martin) ile de yakın bir ilişki içindedir.
Dizi, Hank'in Hollywood'da tanıştığı çeşitli karakterlerle olan etkileşimlerini de ele alır. Hank, aşırı düşkün ve seksi bir ajan olan Charlie Runkle (Evan Handler) ile yakın bir arkadaştır. Hank'in yaşadığı sorunlar, alkol ve uyuşturucu kullanımı, entrikalar ve romantik ilişkiler dizinin temel konuları arasındadır.
Californication, mizahi bir üslupla, seks, alkolizm, ün ve yazarlık dünyasının karmaşıklıkları hakkında cesur bir şekilde konuşur. Dizi, çoğu zaman absürt ve ironik bir şekilde ilerlerken, aynı zamanda karakterlerin içsel çatışmalarını ve büyümelerini de ele alır.